当苍蝇变胖:一只小昆虫如何揭示肥胖的普遍秘密
肥胖的成因和潜在机制
俗话说,“一白遮百丑,一胖毁所有。”从健康的角度来说,肥胖“毁”的不仅仅是外表,还会对身体造成很多严重的危害。肥胖既是一种独立的疾病,又是2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、高血压、中风和多种癌症的危险因素。
由于果蝇和人类中具有相似功能的组织,所以是很好的研究脂肪堆积的调节和生理影响的模型。当食物通过前肠进入并沿着肠道消化吸收,APCs分泌作为果蝇胰高血糖素的Akh,以激活摄食和储存能量动员。与Akh相抗衡的是胰岛素样肽(Ilps),它是由位于中枢神经系统(CNS)前部的另一组神经内分泌ilp产生细胞(IPCs)分泌的。这两个神经分泌细胞延伸轴突,轴突在心脏的突触上释放激素,通过果蝇的血液来加强有效的代谢交换。当营养充足时,脂肪体表达Ilp和Akh受体并储存脂肪。脂肪体由多倍体细胞(有时是多核细胞)组成,这些细胞将脂质储存在称为脂滴的专门细胞器中,所吸收的膳食脂质被果蝇血液中的脂质蛋白以二酰甘油(DAGs)的形式从肠道运输出去,并以三酰甘油(TAGs)的形式储存在脂滴中。
在果蝇肥胖研究中发现了人类同源基因adp。adp活性的丧失促进脂肪储存增加。与脊椎动物体内的瘦素一样,果蝇体内的Upd2也是一种营养感受器,负责调节能量的摄入和消耗,并控制食欲。当Upd2到达大脑时,它调节胰岛素分泌,告诉果蝇储存营养和促进脂肪储存。
AKH和ilp通路是研究肥胖的关键通路,ilp通路主导脂肪合成;Akh途径调节脂肪分解。常见诱导果蝇肥胖的方法为高糖饮食和高脂饮食。高糖饮食诱导的Dilp2水平升高会促进脂肪细胞对糖的摄入和储存,加速脂肪的蓄积。高脂饮食诱导的肥胖受TOR通路调控。其下游靶点S6K促进脂肪合成,4EBP影响细胞生长和脂肪代谢。转录因子FOXO位于胰岛素受体下游并抑制脂肪细胞数量。Melt基因抑制FOXO活性。
(Keith D. Baker, et al. Cell Metab, 2005)
肥胖对行为和生理的影响
肥胖会导致机体出现多种生理和代谢变化,如氧化应激、脂质过氧化以及胰岛素抵抗等。氧化应激是指机体氧化与抗氧化系统失衡,氧化产物占优势,导致氧化还原信号和控制紊乱或分子损伤。肥胖可能通过破坏脂肪微环境、介导慢性炎症和线粒体功能障碍来诱导氧化应激的生物学过程。细胞中过量的活性氧产生会导致脂质过氧化。有研究表明神经元中线粒体损伤带来的氧化应激可以导致神经胶质细胞出现脂质堆积并过氧化,从而引起神经退行性疾病。胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的敏感性降低,胰岛素不能有效促进葡萄糖进入细胞,导致血糖升高,进而可能引发Ⅱ型糖尿病。在果蝇研究中,研究者通常用细胞中AKT磷酸化水平、FOXO的核定位来检测胰岛素敏感性。
肥胖通过一系列细胞通路影响很多生理代谢指标,这必然也会影响行为的输出。高糖饮食可导致磷脂失衡,进而使饥饿驱动的进食行为丧失。UPD1-NPF神经回路可调节肥胖相关行为,介导果蝇对食物气味的响应。高脂/高糖饮食通过改变基因表达谱,影响果蝇感觉系统敏感性,介导对食物气味与甜味的感知。肥胖还会对寿命和繁殖产生影响,饮食诱导的肥胖果蝇寿命缩短,这可能通过upd细胞因子结合Dome受体激活细胞中JAK-STAT通路来介导。此外,肥胖会降低雌性果蝇的繁殖能力,父本高糖饮食还可通过表观遗传机制改变后代染色质状态,诱导代际肥胖。
运动与肥胖的内在联系
随着肥胖率的持续上升,探索可行、长期、安全的非药物干预手段成为公共健康研究的重要方向。运动作为一种低成本、广谱效应的干预方式,其生理与分子机制正在被逐步揭示。
临床和系统综述表明,不同类型的运动干预在减脂效果上存在显著差异。其中,高强度间歇训练(HIIT)和中高强度有氧训练(AE(V))在体重、内脏脂肪、皮下脂肪、BMI 等多个指标上具有更优效果,为个体化运动干预提供了实践参考。饮食+运动的组合干预被证实比单一干预更具效果,也突出了运动在多模态治疗中的关键地位。
在组织水平,运动能够促进脂肪组织的血管新生、增强氧合能力,并有效降低促炎细胞浸润,改善组织微环境。蛋白质组学和磷酸化组学进一步揭示了运动对脂肪组织功能的深度重塑,包括脂肪酸代谢、TCA循环、热量产生、PPAR信号通路等的广泛激活。其中,AMPK、FoxO、VEGFα等信号因子的上调在代谢适应中发挥核心作用,提示运动效果的信号通路基础。
在分子层面,AMPK 作为细胞能量状态感应器,是连接能量代谢、线粒体功能和脂肪氧化的枢纽。运动诱导下,ATP 降低、AMP 上升,激活 AMPK 进而调控 GLUT4、ACC、CPT1、PGC-1α、自噬与脂肪酸转运等多个通路,实现从能量获取到代谢应激的综合响应。
在神经行为层面,运动的动机与反馈机制也逐渐被明确。多巴胺奖赏系统功能受肥胖状态抑制,而中等强度有氧运动可恢复其释放速率与再摄取效率,尤其在雌性个体中更为显著。进一步研究表明,肠道菌群通过代谢产物(如OEA)调节外周感觉神经元(如TRPV1)活性,并通过多巴胺通路影响运动表现和动机,构建出“肠道–感觉神经–中枢奖赏系统”的完整调控轴。该机制解释了个体运动意愿与能力的差异,为开发“运动动机增强剂”提供了潜在靶点。
果蝇作为经典模式动物,凭借可控的遗传背景和成熟的运动诱导系统,成为研究运动机制的重要模型平台。相关研究利用 GAL4/UAS 系统进行脂肪组织和心肌特异性操控,证实耐力运动可缓解遗传性肥胖与高脂饮食引起的代谢紊乱和心功能障碍。具体机制涉及 FOXO 上调与 SREBP 抑制,进一步验证了保守信号通路在不同物种中的功能一致性。
综上所述,运动作为非药物干预手段,在分子、细胞、组织、行为乃至群体层面展现出广泛的调控潜能。它不仅通过激活代谢路径、改善脂肪结构、优化能量分布来实现生理改善,更通过调节神经奖赏系统和微生物脑轴促进行为改变,为慢性代谢性疾病的综合管理提供了强有力的科学支持与理论基础。
本次journal club的 slides 见附件pdf:
by 朱培雯、姜思梅、梁子健