祝贺博士生贾艺聪等的研究论文于2021年5月11日在线发表!

 

动物行为是一个系统而复杂的机体活动,不但与遗传和环境因素有关,也深受肠道的共生微生物的影响。共生微生物不仅影响了宿主的代谢和免疫活动,还深刻地影响着宿主的行为,包括焦虑、认知和社会活动等。攻击行为是动物个体之间为争夺资源而发生打斗的一种高级社会行为,广泛地存在于各类动物中,包括模式动物果蝇。攻击行为使得优胜者获得控制重要资源的权利,包括食物、领域和配偶等,而失败者则丧失公平分享资源的机会,即“胜者为王,败者为寇”。研究模式动物的攻击行为有助于理解这一高级社会行为产生以及调控的机理。目前,在模式动物小鼠和果蝇中,调控攻击行为的神经环路机制已经得到较为深刻的研究,但是共生微生物是否影响以及如何影响宿主的攻击行为仍然未知。

本实验室联合培养博士生贾艺聪等人近日在Nature Communications上发表题为Gut Microbiome Modulates Drosophila Aggression through Octopamine Signaling的研究论文, 报道了共生微生物调控果蝇攻击行为的机制。

研究发现,相比于常规饲养果蝇,无菌果蝇的多种本能行为包括运动能力、睡眠、求偶行为并无异常,然而,无菌果蝇的攻击行为显著减少,这包括打斗频率的降低和打斗潜伏期的延长。研究进一步发现,在果蝇饲养食物中补充特定的细菌,可以有效地挽回经过经过无菌处理的果蝇的攻击行为。有趣的是,共生微生物促进宿主果蝇的攻击行为还需要保证充足的食物营养;在营养匮乏的情况下,共生微生物并不能促进宿主果蝇的攻击行为。同时,共生微生物与食物营养对果蝇攻击行为的促进存在一个关键发育期,即在果蝇幼虫取食的主要阶段(二龄和三龄幼虫)。这些研究结果揭示了发育早期的营养信号以及共生微生物协同促进了成年果蝇的攻击行为。

章鱼胺(Octopamine)是一类已报道促进果蝇攻击行为的神经递质。研究发现,共生微生物与食物营养协同促进了三龄幼虫以及成蝇脑内章鱼胺的表达水平,进而促进了成年果蝇的攻击行为。值得一提的是,尽管无菌果蝇的求偶行为正常,当一只无菌雄性果蝇与正常饲养的雄性果蝇竞争性向雌蝇求偶时,无菌果蝇的交配成功率显著降低。由于果蝇长期以腐烂的水果(存在大量微生物)为食,幼虫也生长在这些食物上,其交配行为往往也是聚集在食物上,该研究针对食物营养与微生物在发育阶段协同促进神经递质章鱼胺的表达,以促进攻击行为而增强繁殖优势的发现,也在进化上深化了对于共生微生物介导宿主攻击行为的理解。

祝贺博士生陈洁等的研究论文于2021年1月19日在线发表!

 

本能行为是人与动物都具备的与生俱来的行为,不需要经过学习获得,比如吃、睡、逃避天敌等,通常都是生存与繁衍必要的行为,重要性不言而喻。本能行为主要由遗传控制,是研究基因如何决定行为的重要研究模型。

是否存在决定复杂本能行为的单基因?这一看似荒诞的问题,科学界其实已经争论了几十年。2001年斯坦福大学的Bruce Baker教授就在Cell上撰写综述探讨了这一问题,提出自然界确实存在决定复杂本能行为的单基因(尽管并不普遍),比如fruitlessfru)基因决定果蝇的本能求偶行为。果蝇的本能求偶行为仅存在于一个性别中,即雄性求偶,雌性不求偶;而fru基因正好产生雄性特异的蛋白FruM,缺失FruM的雄蝇不会对雌蝇求偶,而当在雌蝇中改造fru基因使其表达FruM蛋白时,雌蝇也开始表现求偶行为。一个基因,仅在一个性别中表达,开启性别特异的求偶行为;如果在本没有该行为的另一性别中表达,也能开启这一行为,似乎完美。那么,这个单基因是如何决定一套复杂本能行为的呢?

本实验室博士生陈洁等人近日在eLife上发表研究论文“fruitless tunes functional flexibility of courtship circuitry during development”,提出fru并不是求偶行为的开关,而是调控求偶神经环路的“调音师”,通过其表达模式和表达量,决定了求偶行为的模式

 

eLife digest(eLife编辑部助评): how to court a fly

 

该研究主要有三个发现:第一、fru基因在一段关键的发育阶段调控求偶神经环路的发育/构建,并直接决定其产生本能的异性求偶行为;第二、fru基因在成年阶段对异性求偶行为并不重要,但是可以抑制同性求偶行为的产生;第三、fru基因并不是求偶行为的“开关”,即有和无,而是决定了求偶行为的模式:后天习得性求偶(无fru)、本能异性求偶(正常fru)、本能同性求偶(fru整体表达低)、本能双性求偶(fru在部分神经元表达低)。

模型图:A: fru分别在发育阶段和成年阶段促进异性求偶和抑制同性求偶;B: fru的表达模式和强度决定了求偶模式:同性恋、双性恋、异性恋等。

 

这一发现进一步扩展了本实验室在2014年Cell论文中提出的行为决定的本能获得与后天获得的两套遗传机制。同时,这些发现对于重新认识单基因如何调控复杂本能行为提供了重要启示:即便是与生俱来的本能行为,其神经环路都存在重大可塑性;而一个基因如何赋予一套行为神经环路多样化的功能,将是后续研究的重点。

祝贺博士生高灿等的研究论文于2020年11月11日在线发表!

 

性,在绝大多数动物中以繁殖为目的,意味着生。性与死亡,或者说生与死,是生命的一种交替和平衡。自然界的某些动物,性与死亡有着直接关联:它们仅有一个交配季节,会在大量的交配之后死亡。这种繁殖方式虽然显得有些极端,但是也由于其有效性而被自然选择下来。与此不同的是,大多数动物都采用了较为温和的交配与繁殖策略,并不会因此导致生命的终止。两种繁殖策略,不同的行为选择,尽管可以从进化的角度上理解,但对其神经调控机制却知之甚少。

Neuroscience Bulletin 2020年第12期以封面文章发表了本实验室博士生高灿等人的研究论文“Sex and death: identification of feedback neuromodulation balancing reproduction and survival”,以雄性果蝇的交配行为为模型,探讨了这一科学问题。

Neuroscience Bulletin 2020年第12期封面

雄性果蝇的求偶与交配行为是一种本能行为,并受一个关键基因fruitless (fru)的调控。野生型雄蝇在没有任何社交经历的情形下遇见雌蝇,也能快速并完整的表现出所有求偶的步骤,并与之交配。本研究利用转基因果蝇,通过人为调控表达fru的神经元的神经活动以及基因表达,获得了很多有趣的发现。比如:(1)人为的轻度激活fru神经元会诱导雄蝇(即使在没有雌蝇的情况下)持续表现求偶行为,直至死亡;(2)上述雄蝇可以进食,但是能量的补充并不能避免其死亡;(3)上述雄蝇在持续求偶过程中兴奋性神经递质乙酰胆碱合成酶的表达减少,抑制性神经递质GABA转运酶以及神经肽F(NPF)的表达升高。我们认为这三个信号是过度交配行为对神经系统的反馈信号,以抑制可能导致死亡的进一步交配。确实,当在以上果蝇中敲低这些基因表达时,雄蝇的生存时间发生了相应的改变(如敲低乙酰胆碱合成酶时延长了上述雄蝇的生命)。

我们进一步发现,当单只野生型雄蝇同时面对10只雌蝇时,会在5个小时内与平均3-4只雌蝇交配,并在每次交配之后显著降低其求偶行为;而NPF敲低的雄蝇平均与6-7只雌蝇交配,且在每次交配完成之后并没有降低其求偶行为。这些结果提示NPF可能扮演了一个抑制过度交配的神经信号分子。有趣的是,以往的研究发现NPF是一个“奖赏”分子,其在交配后表达上升。同一个信号分子,既作为交配的奖赏信号,又作为抑制过度交配的刹车信号,把性与死亡联系起来,在一定程度上平衡了后代繁衍与自我生存。

祝贺吴顺凡博士等的研究论文于2019年10月18日在线发表!

 

Wu, S., Guo, C., Zhao, H., Sun, M., Chen, J., Han, C., Peng, Q., Qiao, H., Peng, P., Liu, Y., Luo, S. D., and Pan, Y. (2019) Drosulfakinin signaling in fruitless circuitry antagonizes P1 neurons to regulate sexual arousal in Drosophila. Nature Communications 10, 4770. [link]

神经科学的一个根本问题是解析动物在不同的外在环境刺激以及内在生理状态下,如何做出适当的行为选择。本课题组以果蝇为动物模型,研究外在环境刺激和内在生理状态如何整合,进而决定某种特定行为的输出与否。在本课题组之前的研究中(PNAS, 2012;Cell, 2014;Nature Communications, 2017;Neuroscience Bulletin, 2017),报道了一簇调控多种本能行为的控制中枢——P1神经元。P1是雄性果蝇特有的神经元(在雌性中不存在),它参与调控性行为、睡眠和自发运动等多种觉醒状态相关的行为。P1神经元是一个兴奋中枢,它整合多种兴奋性和抑制性的感觉刺激进而决定是否输出求偶行为;然而,是否存在一种反应内在生理状态的、抗衡兴奋性中枢的抑制性中枢呢?在这次的研究中,我们发现神经肽胆囊收缩素(Cholecystokinin,简称CCK;果蝇中为Drosulfakinin,简称DSK)响应多种生理状态并与P1神经元相互作用以抑制果蝇的性行为,揭示了果蝇性行为的促进与抑制神经环路的相互作用机理,有助于理解本能欲望的兴奋性与抑制性信号的互作机制。

胆囊收缩素信号在进化过程中非常保守,可以调节多种行为。在哺乳动物中,从肠道产生的CCK作用于大脑中的受体,以传递饱腹感信号,从而抑制进食;此外,CCK还参与调控伤害性感受、学习记忆、攻击性行为和抑郁样行为等。在果蝇中,和CCK同源的DSK具有类似的生理功能。在这项研究中,我们发现Dsk神经元在激活时能抑制果蝇90%的求偶行为,并且与求偶的兴奋性中枢P1神经元相互拮抗。P1神经元同时表达两个重要的性别决定转录因子Fruitless(Fru)和Doublesex(Dsx),并且只存在于雄蝇脑中。人为激活P1神经元时,雄蝇会处于高度觉醒的兴奋状态,其睡眠减少、运动增加、求偶和打斗增强。当同时激活P1神经元和Dsk神经元时,果蝇的觉醒兴奋状态会介于单独激活P1和单独激活Dsk神经元之间。在分子通路层面,我们发现Dsk神经元通过释放神经肽DSK并作用于其G蛋白偶联受体CCKLR-17D3(表达在包含P1的众多frudsx神经元中)以抑制求偶行为;在神经环路层面,我们在单细胞水平揭示了四对Dsk神经元对求偶行为的调控作用,并且发现这些Dsk神经元通过突触连接接收来自dsx神经元(包括P1神经元)的信号。有趣的是,从dsx神经元到Dsk神经元的突触传递信号依赖于果蝇过去几天所处的饲养环境,比如是否群居。我们进一步发现,DSK的表达受到众多生理状态的调控,比如进食、群居、衰老等,而这些内在的生理状态可能决定了Dsk神经元是否活化并与外在感觉刺激一起调控性相关行为的输出与否。

综上,该研究鉴定出了果蝇性相关行为的抑制分子和神经环路,并发现这条通路受多种内在生理状态调控;同时该抑制通路与感知异性的兴奋性通路相互作用,以平衡果蝇性行为的输出。

该研究的共同第一作者为博士后吴顺凡博士、郭超博士和博士生赵环。

模型图:外在感觉刺激与内在生理状态对果蝇性行为的协同调控

祝贺郭超博士的综述论文于2019年5月22日在线发表!

 

Guo, C., Pan, Y. & Gong, Z. Neurosci. Bull. (2019). Recent Advances in the Genetic Dissection of Neural Circuits in Drosophila. https://doi.org/10.1007/s12264-019-00390-9 [link]

祝贺博士生陈洁获得第二届亚太果蝇神经生物学大会”BEST POSTER AWARD”!

 

祝贺硕士生章雯璇的研究论文于2018年9月4日在线发表!

 

Zhang, W., Guo, C., Chen, D., Peng, Q., and Pan, Y. (2018). Hierarchical Control of Drosophila Sleep, Courtship, and Feeding Behaviors by Male-Specific P1 Neurons, Neuroscience Bulletin, https://doi.org/10.1007/s12264-018-0281-z [link]

 

Commented by Margaret Ho, A Shared Neural Node for Multiple Innate Behaviors in Drosophila, Neuroscience Bulletin, 2018, 34: 1103. https://doi.org/10.1007/s12264-018-0311-x [link]

祝贺博士生陈丹丹获得第四届“全国果蝇生物学大会”墙报一等奖!

 

注:一等奖仅此一个

祝贺博士生陈丹丹的研究论文于2017年7月28日在线发表!

 

Chen, D., Sitaraman, D., Chen, N., Jin, X., Han, C., Chen, J., Sun, M., Baker, B.S., Nitabach, M.N., and Pan, Y. (2017). Genetic and neuronal mechanisms governing the sex-specific interaction between sleep and sexual behaviors in Drosophila. Nature communications 8, 154. [link]

 

媒体相关报道:

“性,还是睡?这是个问题” by 知识分子 [link]

“Do You Prefer Sleep Or Sex? Fruit Flies Know” by The Daily Beast [link]

“Sex or sleep? Tired MEN are more likely than weary women to choose rest over a night of passion, study suggests” by The Daily Mail [link]

“Sleep or sex? How the fruit fly decides” by Science Daily [link]

“Sleep or sex? The battle between the two could be wired into our brains” by The Journal.ie [link]