动物的疼痛感知及其潜在的调节机制
疼痛是人类在进化过程中逐渐形成的一种自我防卫机制，是人类最基本、最重要的感觉功能之一。发生在创伤手术打针时的即刻疼痛和慢性的腰腿疼痛会不定时折磨着我们，那么了解疼痛及其潜在机制，有利于及时治疗及护理，也为健康中国添砖加瓦。
- 模式动物中疼痛感知相关行为的研究方法
疼痛是与实际或潜在组织损伤相关的、不愉快的感觉和情感体验，损伤是疼痛的前提。在主要的动物模型果蝇，斑马鱼，小鼠中，均有完善的疼痛行为学研究方法。在动物模型中引发疼痛的办法分为诱发疼痛与自发疼痛。诱发疼痛引发的痛觉相对较短，其中包括电刺激，温度刺激，机械刺激，化学刺激。自发疼痛，例如创建小鼠骨癌模型，炎症模型，会引起长时间的持续疼痛。
模式动物果蝇的热板逃避范式可用于探究伤害性阈值，能够观察到在周围神经损伤后表现出异常性疼痛并增强逃避的反应；熊蜂在高质量喂食器(加热至有毒热量)和替代喂食器之间会进行智慧选择，能够在避免有毒热量与对高浓度蔗糖的偏好之间进行权衡；用脂多糖的细菌分子注射到老鼠的脊柱中会引起神经系统中常驻免疫细胞小胶质细胞应答，诱发慢性疼痛模型，而外周神经——连接大脑和脊髓与身体其他部分的神经——的损伤会导致对疼痛的敏感性增加，致使雄鼠即使被软毛轻触也会缩回爪子,这是由慢性疼痛表现出的对其他非疼痛刺激的超敏反应。
- 疼痛机制的研究
疼痛通路可以分为外周系统、脊髓系统，脊髓上升系统以及大脑，其中后三者对应的就是初级神经元，二级神经元以及三级神经元，而外周系统对应的就是皮肤或内脏中的感受器。感受器分为有髓鞘或无髓鞘的两类，对应为 C 纤维和 A-delta 纤维。疼痛在大脑中的传递是很复杂的一个通路，疼痛感受器通过初级传入神经元将信息传递到脊髓背角(DH)或三叉神经尾核(SpVC)中的二级神经元上，这些神经元又将信息传递到外侧臂旁核(lPB)和导水管周围灰质(PAG)，内侧 PFC (mPFC)和岛叶皮层(IC)前扣带皮层(ACC)腹侧被盖区(VTA)内侧前额皮质(mPFC）。
科学家王凡的实验室主要研究揭示感觉感知，疼痛以及行为背后的神经环路，在研究身体和面部疼痛哪个更疼的实验中，将 4% 福尔马林单侧注射到胡须垫或一只后爪中，免疫染色以检测早期基因 Fos 的表达，作为 PB L 中激活神经元的标记，结果显示面部的刺激是更疼的；他们利用CANE技术，捕获PB神经元PB L 伤害性神经元的轴突投射；他们还揭示了饥饿和疼痛之间关系，饥饿的小鼠在响应炎症疼痛时，没那么敏感，而这种效应对于急性疼痛没有作用，这种效应受到饥饿敏感刺激相关蛋白(AgRP) → 臂旁核(PBN) 神经元的活动的调控。
冷、热、机械刺激与化学刺激都可以激活痛觉感受器。辣味被认为是一种热觉甚至痛觉（很辣）。2021年诺贝尔生理学或医学奖得主David Julius 发现辣椒素受体，后来被命名为 TRPV1 。TRPV1在转导辣椒素的伤害性、炎症和高热效应方面的重要作用，同时TRPV1也与微生物相互作用，促进肠道微环境。
- 疼痛与情绪的关系
疼痛会对情绪和认知功能产生负面影响。反而言之，消极的情绪状态会导致疼痛增加，而积极的状态可以减轻疼痛。对成对测试的小鼠进行相同的有害刺激后，它们表现出更多的疼痛行为（BW），并且这种疼痛增加的结果受到两只小鼠放在同一笼子的时间，两只小鼠相处的时间越久，则越痛；在人类中也存在相类似结果，当一个人观察到自己所爱的人受伤，他也会激活一些疼痛相关的神经元（PAG,ACC,SMA）。
已有研究表明，外侧丘脑或感觉皮层损伤患者丧失对伤害性刺激的感觉辨别，而内侧丘脑损伤患者丧失情感性体验。杏仁核是边缘系统的一部分，是产生情绪，识别情绪和调节情绪，控制学习和记忆的脑部组织。研究者注射氯氮平-N-氧化物 （CNO） 后用 hM4Di 抑制伤害性杏仁核基底外侧核（BLA）神经元发现小鼠面对疼痛反射行为保留，情感诱导的反应显著减少；小鼠中从岛叶皮层到基底杏仁核的慢性疼痛移情还揭示了疼痛的重要性。
- 有关疼痛治疗的启示
马秋富教授在2021年发表的一篇Perspective中提出将伤害性躯体感觉系统的功能细分为两个分支。外部感受分支检测外部威胁，并驱动反射性防御反应，以躲避或减少伤害。内感受性分支感知到身体完整性的破坏，产生具有强烈厌恶情绪成分的紧张性疼痛，并驱动对受伤区域的自我照顾反应，以减少痛苦。在疼痛治疗中，阿片药物危机催生了非成瘾性疼痛治疗需求，David Bennett团队研究评估了直接抑制感觉神经元中与疼痛相关的过度活跃是否可能是种有针对性的疼痛治疗策略，结果显示，PSAM4-GlyR激活抑制感觉神经元，改善小鼠严重疼痛、炎症和神经性疼痛行为，暗示了PSAM4-GlyR在基因治疗疼痛中的潜力。有关慢性疼痛，Apkarian认为：慢性疼痛是疼痛记忆的持续，或最初损伤刺激引起的疼痛记忆无法消除。近些年已有研究证实慢性疼痛会诱导海马体神经发生、神经可塑性和髓鞘重塑减少，这被认为会导致学习记忆能力下降。将慢性疼痛视作疼痛记忆的持续或消退失败，则在未来可尝试使用相应的疗法解决。在急性期，预防可以导致慢性疼痛的记忆形成将是有益的；而在慢性疼痛已经形成的情况下，重点应转移到如何建立新的无痛记忆以消除慢性疼痛记忆。
本次journal club的 slides 见附件pdf：
by 涂雯、李小龙、李畅