How Early Experience Can Induce Disorders: An Example of Visual Cortex Dysfunction
随着生活节奏的加快和社会竞争的激烈，精神健康问题已悄然成为全球面临的一大公共卫生挑战。从抑郁症和焦虑障碍到自闭症和多动症，神经精神类疾病的范围广泛，然而致病机理并没有研究的很清晰，目前认为基因，神经发育，早期经历，环境刺激等均可对此类疾病的产生有影响。本次Journal我们将从初级视皮层的发育障碍为切入点，探究从早期经历对神经精神类疾病的影响。我们从视觉系统的结构功能，早期经历对视皮层发育和功能影响，与视皮层发育障碍相关的神经精神类疾病概述这三个方面进行汇报。
1.比较果蝇和哺乳动物视觉系统的结构和功能
果蝇的视觉系统主要包括：视网膜、视叶（包活lamina，medulla，lobula 和lobula plate）、视球复合体等。果蝇是复眼结构，每个复眼大约由750-800个重复排列的呈六边形的小眼组成，每个小眼由20个细胞构成，其中R1-R8细胞是感光细胞(R细胞)，其中R1-R6在功能上相当于脊椎动物的视杆细胞，可介导运功感知;那么R7和R8则相当于视锥细胞，介导色觉识别。
哺乳动物位于眼球最内层（相对于球心）的视网膜，可以接受外界的光信号投射。视网膜上的光感受器细胞，将光信号转换为电信号（光电转换），传递给视网膜的其他细胞，进行初步的信息整合加工。从结构上来说，视网膜包括三层神经元胞体层（神经节细胞层，内核层，外核层）和两层神经元突触连接层（内网状层，外网状层）。其中外核层包含两种光感受器（视锥细胞和视杆细胞）的胞体。内核层包含双极细胞、水平细胞和无长突细胞的胞体，神经节细胞层包含视网膜神经节细胞的胞体。
视觉视网膜神经节细胞（RGC）将视觉信息通过视神经，传递给大脑。视觉信息进入大脑后，先进入位于丘脑的一个小小的核团——外侧膝状体。在那里，视觉信息被进一步整合加工，关键的视觉信息被提取出来，无用的信息被舍弃或扣留在低级脑区。经过加工后的关键视觉信息，通过名为“视放射”的神经纤维束，传递到初级视觉皮层。
外侧膝状体是分层的结构，每一层的细胞都有不同的作用。人的外侧膝状体分为六层，从下到上分别命名为第1、2、3、4、5、6层。其中由2、3、5层细胞接收同侧眼睛发来的信号，由1、4、6层细胞接收对侧眼睛发来的信号。
外侧膝状体会通过名为“视放射”的神经纤维束，传递到初级视觉皮层。初级视觉皮层也被称为纹状皮层或者V1,一共分为6层，从浅到深依次编号为第1、2、3、4、5、6层。每一层的功能都有所区别。通常来讲，第1层主要是神经纤维网，细胞密度比较低，主要接收其他皮层区域自上而下的“反馈”连接。第2、3层细胞密度比较高，主要参与向大脑皮层各区域的、由低向高的“前馈”连接。第4层主要接收大脑其他区域（除了皮层，也包括皮层下区域，如丘脑、下丘脑、中脑、基底神经节等）投射上来的信号。第5层除了参与皮层各区域之间的远程连接以外，也向皮层下区域投射信号。第6层既可以接收其他皮层区域的“反馈”，也可以向丘脑发送“反馈”信号。
初级视觉皮层的功能主要包活以下几个方面：方向选择性、轮廓整合、立体视觉和双眼视差、运动方向选择性等方面。
果蝇的视觉神经回路与哺乳动物具有一定的相似性：在光信号转导上，果蝇与哺乳动物相比虽略有不同但其基本路径也近乎保守，如光感受器的结构和作用模式等。不管是在结构上还是功能上，甚至是在调控视觉发育的分子机制上果蝇和哺乳动物共有的这些特点，将加深我们对物种进化方向的理解。
2.早期经历对视皮层发育和功能影响
小鼠的视觉皮层发育分为几个阶段，第一阶段：精确拓扑结构的形成。在睁眼前和视网膜神经节细胞受视锥细胞和视杆细胞驱动之前，来自dLGN的轴突投射会与V1的第4层建立一对一的高分辨率的连接。第二阶段：朝向选择性。神经元对特定方向的视觉刺激有更高的水平活动，能更高效编码和传递，更有效传递特定方向的信息。第三阶段：神经元的方向选择性特征进一步被优化，使其通过两眼变得相似。这个阶段被称为“关键期”，视觉剥夺会导致两眼对皮层细胞输入在强度和组织上快速且显著地改变。在关键期结束后，V1的环路连接和响应似乎已经成熟，并且通常在整个生命周期中保持稳定。
初级视觉皮层中双眼神经元 (binocular neuron) 形成的环路是立体视觉的环路基础。而双眼神经元的特定感受野性质 (receptive field properties) 的成熟需要关键期的正常视觉经历。来自UCLA Joshua Trachtenberg lab的谭力铭博士等人利用双光子钙成像在关键期追踪了上千个初级视皮层2/3层和4层椎体神经元的感受野性质的变化后发现，初级视皮层2/3层的双眼神经元在关键期内的功能成熟是由单眼和双眼神经元依照感受野性质相互替换完成的。感受野性质好的单眼神经元在关键期内得到另一侧视觉的配对输入最终成为双眼神经元，这一过程依赖于视觉经验；而性质差的双眼神经元最终会失去弱侧视觉响应成为单眼神经元。正常的视觉经历通过促进2/3层的同侧眼视觉通路的发育驱动这一过程。在初级视皮层2/3层，对侧眼环路的发育是先天因素决定的，只有同侧眼环路的发育依赖于视觉经历。正常的视觉经历促进同侧眼环路的功能成熟，并将其逐渐与对侧眼环路进行整合。这个依赖于视觉经历的整合过程使双眼视觉的功能发育成熟。
此外除了视觉剥夺，正常的多感觉整合和视觉运动体验也会影响视觉皮层的发育和功能。当在关键期内给小鼠一侧眼睛配戴折光棱镜后，不仅会出现视觉刺激在棱镜侧眼睛引起的初级视皮层单眼区和双眼区的响应相对于naïve侧显著降低，且导致视网膜拓扑结构出现一定角度的偏移，而修剪掉配戴折光棱镜侧的胡须可以解除初级视觉皮层对视觉刺激响应的抑制，提示了这种抑制并非仅由不正常的视觉输入引起的，更可能是胡须感应的触觉信息与视觉信息不配对导致的。通过人为的限制视觉运动耦合，影响了运动中的视觉信息处理，取消对视觉运动不耦合的学习后，可以恢复正常的视觉运动整合
3.与视皮层发育障碍相关的神经精神类疾病概述
在很多脑疾病中都检测到不同程度的视觉功能异常，比如神经发育类疾病如自闭症,多动症；精神障碍类疾病如抑郁症等。
自闭症（ASD, Autism Spectrum Disorder）是一类严重的发育障碍性疾病，与大脑发育异常有关。致病原因并不明确。对自闭症病人脑皮层不同功能性区域进行了转录组以及功能连接分析，发现与对照组相比：自闭症患者大脑皮层的转录组发生了广泛变化，每个区域的转录组都存在异常，其中初级视觉皮层的差异最大，其中约60%的差异与全皮层基因转录差异重叠。在正常的大脑中，大脑皮层的不同区域可根据基因表达的差异加以区分，这主要反映了每个区域在细胞结构、连接性和功能方面的差异；然而这个工作通过对皮层不同区域的转录组差异进行分析后发现，在ASD 患者中，区分皮质区域的基因表达差异显著减少，从而使这些皮质区域在转录组层面上趋于同质化。这其中同质化最严重的是初级视觉皮层。这些在初级视觉皮层观察到的实质性变化可能与 ASD 中存在的视觉功能异常有关。并且，这种差异很大可能是源于视觉皮层的的发育异常，针对视觉皮层发育调控的研究，将有可能为治疗或缓解自闭症患者视觉功能提供潜在靶点。
另外一个广泛研究的与视皮层功能异常相关的疾病是抑郁症：两者相关联研究多以动物模型和临床的研究为主。越来越多的研究表明，视觉皮层的结构和功能异常可能与抑郁症的发病机制有关。并且，动物模型和临床的研究都验证了视觉皮层作为治疗或缓解抑郁症状的目标脑区的可能性。
近年来，以小鼠为模型，探究刺激视觉皮层改善抑郁症状的分子与环路机制方面也取得很多重要进展。2022年，一项针对电磁疗法改善抑郁症分子机制的研究发现，电磁刺激视觉皮层可以通过改善视皮层神经元的突触可塑性来缓解抑郁样行为的产生，这个过程是依赖于载脂蛋白ApoA1和胆固醇转运体ABCA1两个蛋白的活性的 （Lu et al., iScience. 2022）。此外，研究提示光疗可缓解多种类型抑郁患者的临床症状，但目前光疗抗抑郁作用产生的神经机制还不明确。2019年，Huang等研究发现光疗可以通过激活一条从视网膜至外侧缰核（LHb）的跨双突触光信息传导通路，从而实现对抗抑郁症的疗效 （Huang et al., Neuron. 2019）。虽然这项研究没有评估视觉皮层在光疗抗抑郁效果中的作用，但视觉皮层作为接收和处理视觉信息的最重要的大脑皮层，其作用值得进一步研究。2022年，一项研究发现从内嗅皮层到V2视皮层的环路, 可以双向调节小鼠的抑郁样行为：激活该环路可迅速缓解小鼠抑郁类行为；抑制其活性可以诱发抑郁类行为的发生（Lu and Guo, Molecular Psychiatry 2022）。
刺激视觉皮层改善抑郁症状在临床上也有相关研究。2008 年，美国食品和药物管理局批准使用重复经颅磁刺激 (rTMS) 治疗成人耐药性抑郁症,磁电疗法通过调节其他各种脑区的结构和功能突触可塑性来实现抗抑郁疗效。目前临床上经颅磁刺激以前额叶皮层为目标脑区,治疗周期在4-10周，还常常伴有不良症状，如头痛，耳鸣，皮肤发红等等。而2021年的一篇文章发现以视觉皮层作为经颅刺激的目标脑区可以达到在5天之内显著改善抑郁症状的疗效，此外这这种治疗策略的副作用更小（Zhang et al., Science China. 2021）。相信在不远的将来，视觉皮层可以作为一个更有效的治疗抑郁症的目标脑区。
综合而言，本次Journal我们对视觉系统，尤其是初级视皮层的发育，结构功能等发面进行了介绍，概述了早期环境对视觉皮层发育和功能的影响，以及视觉皮层发育障碍与神经精神类疾病的关系及其作为目标脑区在疾病治疗中的潜能。
本次journal club的 slides 见附件pdf：
by 陈洁 关文月 葛瑶