可塑性被用来描述不同科学分支的各种现象，尤其是在神经科学领域。可塑性的概念起源于1864年Henri Tresca发表的关于金属的一种特殊性质的假设。根据他的假设，当施加的力超过一定阈值时，金属就会进入流动状态。可塑性这一词在几十年后进入了生物学领域。1890年William James将生物体的形态可塑性与其行为联系起来。可塑性的定义：一种现象只有在结合了形态和功能变化的情况下才能被称为可塑性。此外，这种变化必须是持久的，即使触发这种效果的事件只是暂时的。在果蝇的嗅觉系统中观察到了这种形态和功能的变化。
- 果蝇嗅觉系统的构成
果蝇用触角和上颌触须去探测气味，这些结构表面覆盖着各种类型的感受器，其中一些具有嗅觉功能，而另一些则参与感知非嗅觉线索。触角上约有410-460个嗅觉感受器，上颌触须上约有60个嗅觉感受器。嗅觉感受器在形态上可分为四组:棍棒状、毛状、锥状和形态上不太明确的中间感受器。气味结合蛋白(OBPs)存在于这些感受器中，他们可以将化合物运输到嗅觉感觉神经元(OSNs)的受体或通过与气味剂形成复合物来促进受体的激活，OBPs也在清除受体的化合物以终止反应中发挥作用。OSNs表达嗅觉(ORs)、味觉(GRs)或嗜离子性(IRs)受体，这些受体与配体结合。
触角和上颌触须嗅觉感受器的OSNs将信号通过轴突传递到第一级嗅觉处理中心——触角叶(AL)。AL是由许多嗅小球构成，在AL中，OSN、投射神经元 (PN) 和局部中间神经元 (LN) 在嗅小球中通过突触相互连接。OSNs将信号传递给LNs，LNs将信号传递给PNs，PNs会把接收到的信号传递给果蝇高级脑中枢——蘑菇体（MB）和侧角（LH）。MB是一个参与高级认知任务的神经中枢，如嗅觉学习和记忆、情境依赖气味评估和不同感官模式的整合。MB的输入区域是它的花萼。LH是第二个接收来自PNs输入的大脑区域。LH是一个参与先天行为的神经区，但最近研究表明，LH也参与记忆任务的调节。
- 果蝇嗅觉系统经验依赖的可塑性
果蝇拥有一个复杂的嗅觉系统，能够识别大量结构不同的气味分子。成蝇的嗅觉系统有约1300个ORNs、62个ORs和约50个嗅小球。果蝇的触角叶（AL）是研究最彻底、理解最透彻的神经元结构之一。AL中包含不同的嗅小球，可以通过其特定的位置和大小来识别。
在2001年首次记录了果蝇嗅觉系统中经验依赖可塑性的案例。果蝇在羽化后暴露于苯甲醛，检查其大脑，发现嗅小球体积下降，并且伴随着嗅小球中突触数量轻微减少的趋势。且苯甲醛暴露结束的７天后仍能观察到体积减小。并且只有当果蝇在成年早期(关键期)接触气味时，才能诱发经验依赖性可塑性效应。果蝇暴露于CO2会使V嗅小球体积增大，随着暴露时间的增长这种差异会增大。当果蝇在成年后较晚的时候暴露在CO2时，不能诱导嗅小球生长。经历可塑性变化的能力可能会在整个成年期保持下去，或者至少比以前认为的要长，只是需要更强的感觉刺激。
羽化后12h内的果蝇暴露于丁酸乙酯（EB）或CO2 4天后测量相关嗅小球中PN标记的GFP阳性像素，可以发现不同气味特异性地增加不同嗅小球PN树突的大小。揭示PN树突的生长是促进嗅小球生长的一个因素，并且EB或CO2诱导的PN树突增加需要羽化后在关键期内的气味暴露。
对于目前为止提到的关于黑腹果蝇嗅觉系统中经验依赖性可塑性的文章，通常在暴露期内使用了非常高的气味浓度。在这些研究中，气味的供应在大多数情况下是通过一个装有气味剂溶液的穿孔离心管来实现的。因此，气味分子在整个暴露期内无处不在，导致受体受到强烈和非自然的刺激。在如此高的浓度下，气味分子与受体的结合特异性较低，这可能导致难以解释和检测的效应。此外，由于这些高浓度和强烈的暴露过程，观察到的暴露效应可能是由兴奋性毒性而不是经验依赖性可塑性引起的。
为了防止这种影响，Gugel等人使用脉冲暴露系统，在相对低浓度的气味中放置1秒，然后在环境空气中放置20秒。这种暴露方法接近于自然条件，在自然条件下，一种特定的气味通常不会一直存在。脉冲暴露系统的另一个积极的作用是神经元反应不太可能适应暴露的气味。他们发现在一些嗅小球如DL5和VM7中，ORN直接输入的长期激活增强了PN对弱刺激的气味反应，然而，这种影响似乎并不是普遍存在于所有嗅小球。
虽然嗅觉输入是围绕每个嗅小球单位的前馈兴奋通道，但气味处理依赖于广泛的神经元网络，该网络介导嗅小球之间的侧向兴奋和抑制作用。因此，PN气味反应既反映了来自突触前ORN的直接输入，也反映了来自其他嗅小球活动的间接输入。观察到为PN提供直接输入的ORN的长期激活可以引起PN的一些可塑性，单类ORN的长期局部性兴奋可导致多个嗅小球PN气味反应特性的变化，包括不是直接连接的嗅小球。
- 果蝇触角叶经验依赖可塑性的分子基础
dunce基因突变的果蝇在暴露于气味剂时，肾小球体积没有变化。该基因编码一种磷酸二酯酶，负责环磷酸腺苷(cAMP)的降解。 因此，该基因的突变会导致细胞中cAMP水平升高，这有可能对细胞内信号传导产生不利影响。这表明，细胞内cAMP水平似乎是肾小球体积变化原因。
rutabaga 基因突变的果蝇，其肾小球体积不受长期气味暴露的影响，rutabaga基因编码钙调素响应腺苷酸环化酶，该酶参与cAMP的合成，该基因的突变导致细胞内cAMP水平下降，这进一步强调了cAMP对经验依赖的可塑性效应的重要性。
notch基因在果蝇嗅觉系统的经验依赖可塑性中也发挥作用，该基因编码一种跨膜受体蛋白，它参与细胞间的信号转导，并在发育过程中实现各种功能。降低V或VA6 OSNs中的notch可分别消除长期暴露于二氧化碳或醋酸香叶醇所诱导的肾小球生长。
除了针对不同基因调控网络的实验外，一些研究还将重点放在突触递质上，以阐明经验依赖可塑性的潜在机制。减少GABAergic LNs的突触输出会抑制长期气味暴露的可塑性效应。相比之下，人工激活这些LNs足以引发可塑性效应。PNs中GABA 受体的敲低阻断了LNs和PNs之间的GABAergic信号传导，同样消除了形态可塑性效应。同样，通过敲低PNs中的NMDA R1受体会抑制从LNs到PNs的谷氨酸信号传导，这可以阻止肾小球生长。这些发现表明，谷氨酸能和GABAergic信号都参与了AL中经验依赖的可塑性效应。
总结而言，果蝇的嗅觉系统是一个非常复杂而又精密的系统，通过研究经验依赖的嗅觉可塑性，可以为我们后续研究其他系统的可塑性给与提示。
本次journal club的 slides 见附件pdf：
by 李小龙