当我们谈到衰老的时候，我们在害怕什么？
全球正悄然经历一场深刻的人口结构转型——银发浪潮以前所未有的速度席卷而来。统计数据显示，65岁及以上老年人口的比例正从2019年每11人中1人，快速攀升至2050年每6人中就有1人。当我们从宏观数据转向个体生命轨迹，不禁要问：从何时起，生日蜡烛的烛光不再照亮我们对”长大”的憧憬，反而映照出对年华逝去的淡淡忧思？岁月流转间，我们逐渐认识到衰老不仅是皱纹增生、发际线后退的表征，更是免疫系统响应迟缓、细胞更新能力下降的内在变化。这些生理功能的渐进式衰退，如同默默运转的时钟，预示着疾病风险的攀升和生命终点的必然性。
什么是衰老？
从衰老的本质定义来看，其呈现出多维度特征，且具备明确的核心属性。生理层面，衰老表现为生理完整性逐步丧失、机体功能受损，最终导致死亡风险升高；病理层面，会伴随压力应变能力下降、易受损伤与感染，以及免疫反应衰退等问题；社会学层面，则常出现兴趣丧失、与现实脱节及怀旧情绪等心理状态变化。
衰老标志的演进与分类，是理解衰老机制的关键。2013年 Carlos López-Otín等人在《Cell》杂志首次提出9大衰老标志，后续研究不断深化，2022年该团队及2025年Guido Kroemer等人的研究将其扩展至14个，并依据作用机制划分为三大类别。其中，原发性衰老标志是细胞损伤的源头，包括基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失，这些问题直接破坏细胞正常结构与功能；拮抗性衰老标志是机体对损伤的代偿性反应，却可能引发新的失衡，如失调的营养感知、线粒体功能障碍、细胞衰老、自噬功能障碍；整合性衰老标志则是前两类标志长期作用的结果，体现为干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、肠道菌群失调、细胞外基质变化及社会心理隔离，这些标志相互关联、共同推动衰老进程。
衰老的三副面孔：从致命疾病到生命印记
衰老存在三种不同的状态。哈钦森-吉尔福德早衰综合症（Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome，HGPS）是一种罕见的遗传性疾病，患者在幼儿期就出现明显的衰老症状。这种疾病由LMNA基因突变，导致Lamin A蛋白缺失50个氨基酸形成早老素引起，造成细胞核结构异常，引发皮肤硬化、脱发和生长发育障碍等问题。患者通常在青少年时期因心血管并发症去世。这个案例提醒我们衰老在某些时刻本身就是一种残酷的疾病。
更常见的是，衰老会促进其他疾病的发生。当我们观察老年人的皮肤，那些失去弹性的褶皱下，正上演着影响全身的连锁反应。表皮角质细胞分泌的半胱氨酸蛋白酶抑制剂A（cystatin-A，CSTA）如同无形的信使，随着皮肤老化和变薄，CSTA生成减少，影响骨骼代谢平衡，导致骨质疏松风险增加。这种皮肤与骨骼的关联体现了衰老对身体多个系统的广泛影响。同时，衰老还会改变组织的微环境。曾经充满弹性的细胞外基质变得僵硬如干涸的河床，免疫细胞在慢性炎症中迷失方向。特别是一种叫做髓源性抑制细胞 （myeloid-derived suppressor cells ，MDSC）的免疫叛徒，大量聚集在衰老组织中，为癌细胞的潜行打开绿灯。而在大脑战场，守护神经元的重要哨兵REST蛋白正在减少，让阿尔茨海默病的阴影更容易笼罩衰老的神经丛林。
值得关注的是，很多衰老表现属于正常生理变化。当我们拿到体检报告，看到“肺部微小结节”或“颈动脉内膜增厚”时，不必过度惊慌，这些往往是岁月在身体上留下的自然印记。全球近三分之一的绝经女性会出现骨质疏松，半数的老年男性会经历前列腺增生，这些变化虽带来不便，却也是生命中的常态。学会分辨衰老的不同面孔：当面对HGPS这样的早衰疾病时，我们需要基因疗法的精准狙击；当遭遇衰老助推的癌症时，修复微环境成为关键；而对那些自然的年龄印记，或许接纳与调适才是智慧的选择。读懂衰老的三重奏鸣曲，才能助于我们谱写健康老龄化的新乐章。
对延缓衰老策略的探索
对长寿的追求让人类很早就开始了对延缓衰老延长寿命的方法的探索。基于早期人们朴素的观察，认为饮食热量上的限制可以延缓个体的发育因而能延长存活的时间。而在二十世纪末对各种模式生物的长寿突变体的研究为这样朴素的观点提供了科学的证据：保持机体的低能量可以通过影响多条营养感知通路，如雷帕霉素靶点（mTOR），胰岛素样信号（ILS）通路等，来起到将个体的生存资料更多地投入到维持个体存活而非促进繁殖上，最终导致个体拥有了更长的生存寿命。
为了避免身体力行地践行限制能量摄入这一对大多数人来说都较为艰难的生活方式，大量长寿研究将重点放到了在机体中模拟热量限制上。最直接的策略是寻找靶向营养感知通路的物质，如能直接抑制mTOR通路的雷帕霉素，和能通过AMPK间接影响mTOR通路的二甲双胍等；而林圣彩院士团队则利用了开创性的方法，从热量限制小鼠的血清中寻找能够显著激活AMPK的代谢物质，找到了能延长线虫和果蝇的寿命，促进老年小鼠的肌肉年轻化的代谢物石胆酸，有望运用于开发延缓衰老的临床药物；除了这些在代谢水平再现出真实的热量限制的策略，还有研究表明仅仅是在中枢神经系统中模拟出“饥饿幻觉”就足以延长果蝇的寿命：Weaver, K. J等人发现仅仅是激活果蝇大脑中的一簇“饥饿神经元”就能让果蝇在进食量大于对照组的情况下依旧获得更长的寿命。这一发现揭示了对寿命的一种非细胞自主的神经调控机制，加深了我们对衰老和死亡的理解。
当然除了进食，大量研究还表明许多其他因素如睡眠习惯等也对寿命有影响。一些临床治疗研究也开发出了新型的延缓衰老的治疗手段，如定期进行新血清置换，衰老疫苗等，但这些手段都尚停留在初级试验阶段，离真正的临床应用还有很长的路要走。
俗话说“釜底抽薪、正本清源”，最有效的抗衰策略要求对衰老本质的理解。近些年来衰老专家大卫·辛克莱为了解释衰老的本质原因提出了“衰老信息理论”，该理论认为生命的本质是信息，分为DNA所编码的数字信息，和表观遗传所编码的模拟信息，而衰老是生命不断丧失遗传信息的过程。并且该理论认为前者是能被准确简单地修复的，而后者作为模拟信息有着不稳定的特性，因而更容易受到损坏的。结合大卫早期在酵母衰老中的研究，他提出表观遗传学信息的丧失在细胞过程中体现为：一些结合在DNA上的染色质因子在DNA双链断裂时被招募到损伤处进行修复，但在修复完成后并非每次都能准确地返回原处而导致细胞的转录谱发生变化，细胞失去原有的分化身份与功能，在宏观上就表现为组织和机体衰老与死亡。大卫的团队2023年在《Cell》上发表的ICE小鼠（Inducible Changes to the Epigenome），即仅通过在小鼠体内反复诱导DNA双链断裂来成倍地增加小鼠体内发生双链断裂修复事件即可显著加速小鼠的衰老，则为该理论提供了实验的支持性证据。而该理论框架下藏着具有相当前景的延缓衰老的策略，即这种表观遗传学层面的衰老可以被补充新的染色质因子以维持细胞的正常转录谱所逆转。尽管该理论十分诱人，但仅是一家之言，表观遗传学层面的衰老在整个衰老的诱因中占比几何，能否以及如何鉴定出哪些染色质因子在衰老的过程中丧失得最多，又能以何种方式进行补充等等，还有很多问题有待解决。
本次journal club的 slides 见附件pdf：
by 王红蕾、陆彤、梁艺鸽