神经系统中的交响乐团——神经共传递
在大多数情况下，神经系统中的神经元通过释放一种叫做神经递质的化学物质来传递信息。我们常常以某个神经元释放什么样的神经递质来对其进行分类，就好像一个神经元只能释放一种递质一样，然而事实并不如此。无论是低等动物还是高等动物，涉及到的系统是简单还是复杂，执行何种不同的功能，神经共传递都是一个普遍存在的特征。
什么是神经共传递？
神经共传递（co-transmission）是指单个神经元释放超过一个分子，而这些释放的分子能充当信使影响靶细胞效应的能力。值得注意的是，建立共传递的标准与单一递质的标准是一致的。所以在单个囊泡或是单个突触末梢中同时存在超过一个化学物质的共定位（co-localization）并不一定意味着共传递，因为这些共定位物质可能不会被释放，或者即使被释放，也缺乏功能作用。
神经递质共传递有多种形式。在共释放（co-release）中，多个神经递质一起储存在相同的突触囊泡中，当这些囊泡与突触前膜融合时，不同的神经递质被同时释放。在其他情况下，神经递质可以被包装成单独的囊泡，不同的囊泡可以在不同的条件下被驱动与突触前膜融合，这意味着不同的神经递质(或不同比例的神经递质)的释放是可以被调控的。
共传递的历史观点是如何发展的？
长期以来对神经化学传递的一个主要认知框架就是戴尔原则——“one neuron，one transmitter”，以著名药理学家、生理学家亨利·戴尔爵士(Sir Henry Dale)的名字命名。戴尔是突触化学传递的主要奠基者，他在1936就神经传递是化学传递的发现荣获诺贝尔奖。戴尔在1934年纪念Walter Ernest Dixon的文章中写到：“每个神经元的化学本质是这个神经元的特征，并且是固定不变的”，因此他建议可以根据神经元释放的神经递质来对其进行分类，即使在今天，我们仍把释放乙酰胆碱的神经元称为胆碱能，把释放多巴胺的神经元称为多巴胺能，等等。此外，戴尔还讨论到在研究同一个神经元的两个不同的突触末梢时，对外周递质的鉴定是否可以为中枢的研究提供线索。在当时，科学家们就神经传递到底是化学传递还是电传递一直争论不休。戴尔的密友、神经生理学家约翰·埃克尔斯是突触电传递的主要倡导者，他于1963年就神经细胞膜兴奋性和抑制性的离子机制的发现荣获诺贝尔奖。在他1954年发表的研究论文中，埃克尔斯引用了戴尔首次阐明的原理，即一个神经元的所有突触末端都释放相同的递质，并称之为“戴尔原则”。所以，最初的“戴尔原则”并没有表明神经元只释放一种神经递质，这一误解是关于神经传递的假设的产物，因为当时已知的神经递质很少，而且也没有人发现神经元中有多种神经递质共存的证据。
在化学传递被确立后不久，共定位的证据出现在脊椎动物和无脊椎动物中。免疫组织化学技术的发展为共定位提供了最直接的证据，大量研究显示单个突触末端存在多种化学物质，如今，递质的共存更是成为常态。最早的关于神经共传递的可能性的正式陈述来源于对嘌呤能传递的分析。ATP在1972年被确定为一种递质分子发挥快速且短暂的兴奋性作用。伯恩斯托克作为嘌呤能神经传递的奠基者，在1976年发表评述“神经细胞能释放不止一种递质吗?”。虽然历史已经证明神经共传递的正确性，但研究共传递仍须克服许多实验挑战：首先要证明一个神经元中表达不止一种神经递质；其次必须证明不止一种递质在突触前以刺激诱发的方式释放；最后必须证明这些物质实际上与受体相结合，并在靶细胞中产生效应。
共传递能带来哪些丰富的信息？
神经递质极为多样的类型本就使得神经元之间的化学信号丰富异常。根据大小可以简单的把神经递质分为小分子的递质和大分子的神经肽，它们二者在化学本质、合成部位、储存位点、释放方式以及释放后的代谢类型等方面都存在着极大的不同。神经递质从突触前释放后通过受体引起突触后的电反应，而受体可以分为两个主要类型:一类是配体门控的离子通道，引起快速的突触后反应，但通常只能持续几毫秒；另一类是受体和离子通道相互独立的G蛋白偶联受体，它们可以和离子通道相互作用产生突触后电流也可以通过第二信使分子调节基因的表达，虽然它们产生的突触后效应较慢，但能持续更长的时间。此外，在小分子神经递质的范畴内，生物胺(多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、血清素和组胺)通常被单独分为一类，因为它们可以从突触小囊泡释放到突触间隙，也可以从致密核心大囊泡释放到突触外，并且生物胺和神经肽一样被认为只产生缓慢的G蛋白受体介导的代谢反应。多个神经递质的组合，在突触前差异调节递质的释放(改变每种神经递质相对于其他递质释放的数量、时间或位置)，在突触后产生相加、相减、非线性甚至是全新的效应。
在突触后，每一类递质都有独特的效应。一般来说，递质的组合可以有三种形式：两类快速作用递质的组合；一类快速作用的递质和一类缓慢作用的生物胺；以及快速作用的递质和神经肽，它们可以产生快速和缓慢的、瞬时和长效的、兴奋性和抑制性的以及离子型和代谢型的效应。此外共递质在突触后还可以通过增强彼此的受体产生的效应发挥协同作用或是抑制受体产生的效应形成消极的通路。
在突触前，共递质不仅通过其突触后的受体作用于靶细胞，还可以作用于突触前的自受体，抑制或增强递质的释放。当不同的递质被包裹进同一个囊泡里时，一种有别于突触前自受体调控的机制同样能够调节突触前递质的释放量。囊泡协同就是指一种囊泡递质转运体可以增加该囊泡对另一种递质的摄取。当不同的递质被包裹进不同的囊泡里时，每个递质可以实现在时空上的差异释放。不同的刺激强度导致不同的共传递组分释放。一个最典型的效应就是低频率的突触前刺激导致局部钙浓度升高，此时只有小突触囊泡从active zone释放出来，随着刺激持续时间和/或频率增加，小的致密核心囊泡被释放，而致密核心大囊泡在突触位点以外的区域释放需要更高的刺激强度引起突触末梢的整体钙浓度增加。单个神经元还可以形成多个突触，并在每个突触上分布不同的囊泡（spatial segregation），这样通过囊泡的差异分布，独特的信息被传递到不同的突触后目标。
最后神经元的递质表型是可塑的。许多神经元在发育过程中表达的神经递质与成年期不同，即使在成年期，神经元也可以在不同的递质表型之间切换，以响应环境或生理状态的变化。在神经递质转换中，神经元可以从表达一种神经递质转换到表达另一种神经递质；获得额外的神经递质的表达；或是失去一种或多种神经递质的表达。
“one neuron，one transmitter”学说曾在一段时间内指导了化学传递相关的研究，它建立在三个基本假设之上: 1.每个神经元只表达一种神经递质；2.神经元的神经递质表型是固定不变的；3.一个神经元在它的每个突触上释放相同的神经递质。如今，全新的理解如下：1.大多数神经元表达多种神经递质，是不是所有的神经元都如此虽然还没有证据，但并不能排除其可能性；2.通常情况下，一个神经元在其所有突触上释放相同的神经递质，然而，已经发现一些神经元在不同的突触释放不同的神经递质；3.神经元的神经递质表型可以改变。这些偏离对神经系统的功能十分重要，因为它们带来了额外的复杂性和灵活性，神经元可以动态地调整其化学信号所携带的信息，从而使神经环路更好地适应时刻变化的内外环境，促进合适的生长发育及繁殖。
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by 蒋昕钰