吃：品人间百味
味道是什么？关于味觉的历史，最早可追溯到十亿多年前的原始细胞，用于感知周围海水中的化学物质。随着进化出了多细胞生物，味觉和嗅觉系统在自然选择上发挥了核心作用。对于人类而言，从素食到杂食，从生吃到熟食，味觉的演化提供了生存与繁衍的基本需求和渴望。人类通过味道辨别出那些帮助生存或事有害的食物。而在当下，人类对于“味道”的感知和定义，往往起源于食物，又超越了食物。比如说，“甜”，甜味是人类的舌尖能够最先感受到的味道，而人们也常常用这个字来表达喜悦和幸福的感觉。
人和高等动物的味觉感受依赖于分布在舌头上的味蕾，他们对于味觉的需求程度，决定了不同动物之间的味蕾数量差异。神奇的是，海洋动物中大部分鱼类的味蕾异常发达，从头到尾的全身基本都布满味蕾，鲶鱼也因此获得“会游泳的舌头”这一美称。而昆虫类动物往往在足末端也附有味觉器官，也可以理解为摸到即尝到。那么在实验室中被我们精心喂养的果蝇又是如何品尝食物的呢？
已有研究表明，果蝇的味觉器官主要分布于喙前端的唇瓣、翅膀的前翼侧缘、趾骨末端、咽部和产卵器位置。味觉器官往往由形态各异的味觉感受器所覆盖，是味觉检测的基本功能单位。在唇瓣，翅膀和足上分布着味觉刚毛，这些味觉刚毛的尖端有一个小孔，味觉物质可以通过这个小孔进入并与其中的化学感觉神经元接触。当果蝇打开唇瓣摄取食物的时候，在每排的唇瓣环沟之间还分布着taste peg这类味觉感受器。感受器中还有数量不一的味觉受体神经元，部分还有机械感知神经元。就是这些小小的感受器，让果蝇也能够品尝到酸甜苦咸鲜的美妙滋味。
甜味，意味着食物中含有糖分和碳水化合物的代谢产物，可以供给能量和卡路里。虽然果蝇和人类拥有不同的味觉感受器，但是对于相同范畴的甜味分子反应具有相似的积极性。最早的研究发现，果蝇的糖感知相关受体Gr5a表达在大部分甜味神经元上，并且能被一部分糖类（如海藻糖）特定激活。Gr64的表达模式与Gr5a存在一部分的重叠，并且与Gr5a所感知的糖类范围有一定的互补性，对蔗糖、麦芽糖和葡萄糖等多种糖具有敏感性。大部分糖类的感知都依赖于Gr5a或者Gr64a，同时还需要辅助性受体Gr64f的参与，帮助介导糖感受信号的传递。根据序列的保守性，Gr5a和Gr61a,Gr64a-Gr64f具有25%～40%的氨基酸同源性，这八个受体分子被普遍认为是负责糖感知的味觉受体。特定的甜味感知至少需要一类味觉受体参与，特定的受体也能参与识别不同类型的甜味感知。
与上述提及的八个甜味受体相比，Gr43a受体的生理性功能更加独特。分布在味觉感受器上的Gr43a作为味觉受体，能够特异性识别果糖信号（唇瓣部分的Gr43a可能参与对水和低盐的感知）。分布在脑，前胃和子宫的Gr43a受体则被视为能感受自身能量状态的感受器。血淋巴中主要存在的是葡萄糖和海藻糖，但是其含量变化水平基本比较稳定。反观果糖，虽然血淋巴中含量较少，但在进食之后存在一个明显的上升状态，这使得果糖非常适合作为能量监测的指标。表达在侧前脑的Gr43a受体能特异性地被果糖激活。饥饿状态下，Gr43a神经元的激活会促进果蝇进食，而在饱腹状态下，Gr43a神经元的激活类似厌恶信号，抑制了果蝇的进食状态。
近几年的研究发现，果蝇的咽部感受器同样存在着多个甜味感知受体，并且Gr64a和Gr43a能指导果蝇对于甜味化合物的持续性摄入。而并不表达在咽部甜味神经元中的IR60b受体会接收蔗糖的信号，并激活一个抑制Gr43a神经元的相关环路，从而限制果蝇进食。此外，果蝇的翅膀上也存在一些甜味受体。果蝇通过扇翅来感知环境中的食物信号，这些信号一定程度上会影响群聚和产卵行为。
虽然果蝇的味觉感受器分布在不同的器官上，但是大部分都会投射到脑部的SOG位置，即大脑中味觉处理的第一个中转中心。不同来源的味觉信息会被投射到SOG的不同位置。有趣的是，每个味觉器官的输入会被传递到不同的更高级神经环路，而这些神经环路反过来调节进食行为中的不同方面。在果蝇的腿部存在两种不同投射的甜味感知神经元：一类轴突的投射会在胸神经节终止（stGRNs），而另一类则直接投射到大脑(atGRNs)。当果蝇腿部接触到食物时，激活的stGRNs会抑制果蝇的运动，而atGRNs调控进食行为的起始。咽部的甜味感觉神经元会选择性输入IN1中间神经元。IN1神经元会将果蝇本身的饥饿状态和外界的蔗糖浓度信息整合起来，从而控制果蝇摄入过程的速度、食量和时间。唇瓣上的Gr5a神经元投射到SOG位置，跟二级甜味投射神经元NP1562产生功能性连接。NP1562神经元将信息从SOG传递到AMMC，影响果蝇的伸喙行为。同时，饥饿状态会提高NP1562神经元对于糖溶液浓度的敏感度，表明饥饿在一定程度上能调节二级甜味传递的信号响应。
前面提及Gr43a受体可被视为能感受自身能量状态的感受器，通过检测进食前后血淋巴中果糖水平的变化，同时根据自身状态来维持或停止进食。果蝇在饥饿状态下会去觅食，而进食之后血淋巴中的果糖含量会有一个迅速且显著的上升。脑前侧的Gr43a神经元被果糖特异性激活之后，延长了果蝇摄食过程。随着食物的摄入，血淋巴中的葡萄糖水平也有缓慢的上升，果蝇逐渐呈现饱腹状态。葡萄糖含量高时，背侧扇形体神经元接收SLP-AB神经元释放的谷氨酸信号，表现出震荡性钙活性。同时，饱腹状态下，扇形体释放出更多的TK分子，TK与表达在Gr43a神经元的TKR99D受体结合，抑制了Gr43a神经元的活性，结束果蝇的进食行为。一个三层的神经回路将血淋巴中果糖和葡萄糖浓度的检测联系起来，从而实现了精准的状态依赖性的进食行为调控。
除了摄食和营养状态等系列相关的行为，甜味还会和哪些信号整合影响其他方面的行为？我们最先好奇的一定是关于不同的味道是如何被大脑接收并整合的。那必然就有研究人员同时将甜味和苦味混合施加给果蝇，机智的果蝇在面对这种食物时调整了进食策略，减少了伸喙反应反而增加了缩喙。通过对苦味和甜味感知神经元的操作，研究人员提出了合理的假设：苦味物质可能直接抑制甜味神经元，从而抑制了果蝇在面对苦甜混合物时的伸喙反应；同时也可能激活苦味神经元使得缩喙反应增加。一部分味觉细胞上存在气味结合蛋白OBP49a。当果蝇受到苦味刺激之后，蛋白OBP49a会靠近表达在甜味神经元上的Gr64a受体，这很可能是苦味信号被甜味神经元感知的一种方式。其次，不光光是苦味，食物的硬度也会影响果蝇对于甜味物质的偏好。表达在机械感知神经元中的nan受体会参与食物硬度的感知。同时机械感知神经元通过抑制甜味神经元对于糖的响应实现食物甜度和硬度的整合。另外，食物的温度也会影响果蝇对甜度的感知。已有研究发现，果蝇会对低温的可口食物表现得索然无味，且这种反应并不是由低温直接影响甜味神经元引起的。低温会同时触发苦味和机械感知神经元，在果蝇大脑中产生冷信号使其停止进食。同时视紫红质6很可能间接抑制了甜味神经元与大脑之间的通讯，从而达到抑制甜味神经元的效果。
在饥饿状态下的果蝇往往也睡不好，很可能是由于果蝇过度的觅食导致睡眠降低和运动上升。研究表明，只需要补充有甜味无能量的三氯蔗糖和阿拉伯糖就可以挽回果蝇睡眠，而有能力却无味道的山梨醇无法挽回。这整个过程仅仅激活了果蝇的甜味神经元，进而实现对于睡眠的调控。此外，饥饿的果蝇会表现的对糖更敏感，而对苦味物质更加迟钝。果蝇对甜味和苦味的感知似乎是独立的，由NPF和多巴胺神经元参与了饥饿对甜味感知的调节，sNPF则参与饥饿对苦味感知的调节。更神奇的是，甜味感知相关的Gr5a神经元对于果蝇打斗的发生是必要的，但在果蝇身上是如何整合甜味信息和来自竞争对手的信息机制并不清楚。
最后，引用《追忆似水年华》中的一段话来结尾，“即使人亡物毁，久远的往事了无陈迹，唯独气味和滋味，虽说更脆弱，却更有生命力；虽说更虚幻，却更经久不散，更忠贞不矢；它们仍然对依稀往事寄托着回忆、期待和希望，他们以几乎无从辨认的蛛丝马迹，坚强不屈地支撑起整座回忆的巨厦。”那些被我们遗忘的记忆，那些酸甜苦辣的过往和经历，也许味觉在不经意间帮我们记住或者记得更久。
本次journal club的 slides 见附件pdf：
2021-12-30 Journal club PPT_compressed
by 金思慧